Vele jaren na de confrontatie met Van Helsing landde Dracula opnieuw in Whitby, Engeland. De inwoners van Whitby zochten hulp bij de vampierjager, professor Van Helsing. Zal Van Helsing Dracula verslaan voordat hij alle inwoners in vampieren verandert?
In Dracula vs Van Helsing bestuurt elke speler een van de titelpersonages. Van Helsing moet alle levenspunten van Dracula verwijderen om te winnen, maar als Dracula eerst alle vier de inwoners van hetzelfde district in vampieren verandert, wint Dracula.
Het spel duurt maximaal vijf ronden. Elke ronde spelen de spelers om de beurt (te beginnen met Dracula), waarbij ze een kaart trekken en vervolgens die kaart weggooien of ruilen met een van de vijf kaarten op hun rek om de vaardigheid van de weggegooide kaart te activeren. Kaarten zijn er in acht soorten, elk met een eigen effect. In plaats van een kaart te trekken (en af te leggen), kan een speler bellen voor het einde van de ronde. Om deze actie te kunnen kiezen, moeten er minimaal zes kaarten op de aflegstapel liggen. Nadat de tegenstander nog een laatste beurt heeft gespeeld, eindigt de ronde; anders eindigt de ronde als de stapel leeg is.
Aan het einde van een ronde vergelijken spelers de vijf kaarten op hun rek. Elke kaart komt overeen met een van de vijf districten op het speelbord. Als Dracula de kaart met de hogere waarde heeft, verandert een van de mensen in dit district in een vampier; als Van Helsing hoger is, verliest Dracula een gezondheidspunt. Als aan één van de voorwaarden voor het winnen van het spel is voldaan, eindigt het spel onmiddellijk.